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诊断细胞学发展简史

诊断细胞学是一门研究细胞的形态和性质用以进行肿瘤诊断的学科,包括脱落细胞学和细针抽吸细胞学检查两个方面,其发展至今已有百余年的历史,其间经历了以下三个阶段。
萌芽阶段
  癌症是一个古老的疾病,早在公元前十六世纪埃及草纸文上就已有记载,人类为攻克肿瘤难关,经过了漫长而艰苦卓绝的努力。直到十七世纪前,人们对客观世界以及人体自身的认识仍停留在宏观的水平上,对肿瘤的治疗依然一筹莫展。到十七世纪初显微镜的发明,为人类叩开了微观世界的大门。又经过几代人的努力,直到十九世纪,近代光学显微镜的问世,并基于施旺的细胞学说和微尔啸“细胞病理学”的理论和实践知识人们才通过近代光学显微镜观察到从各种途径获得的脱落的恶性肿瘤细胞,从而为恶性肿瘤的早期诊断找到了一条可行的途径,使无数肿瘤患者获得早期诊治乃至痊愈的希望。
  应用显微镜观察脱落细胞始于1838年,[1]首先是Donne在显微镜下从人类初乳的新鲜涂片中发现了脱落细胞。在他的启示下,Mueller提出了利用显微镜从人的体液、分泌物中寻找癌细胞的观点。1843年Walshe在病人痰液中发现了恶性肿瘤的组织碎片,1845年Donne率先开展了对肺癌病人痰液的细胞学检查。1853年Donaldson从病人的体液中发现了恶性细胞,开创了浆膜腔积液脱落细胞学诊断的先例,并发表了“显微镜在诊断肿瘤上的实际应用”的论文。1860年Beal在咽喉癌病人的痰液中找到了癌细胞,1882年Rosenbach又从病人胃液中找到了癌细胞[2]。Hampeln的研究进一步巩固了细胞学检查在肿瘤诊断中的地位,1887年他报告了一例支气管肺癌病例,先在病人的痰中发现了癌细胞,并进一步活检证实。1919年他又报告了一组25例肺癌病例,其中有13例患者痰中癌细胞为阳性。
  从十九世纪后期至二十世纪初叶,虽陆续有上述从机体各部位分离出恶性细胞的报道,但未能得到临床医生的足够重视,加上在细胞染色方面存在的问题,使人们忽略了脱落细胞检查在恶性肿瘤早期诊断上的潜在价值。直到1928年Paranicolaou对阴道涂片标本进行着色固定的研究获得成功后,才开创了脱落细胞学检查的新纪元。[2、3]
脱落细胞学阶段
  女性生殖道上皮有一种脱去其表层的趋势,脱落的细胞可顺其管道向体外运送,故在阴道分泌物内含有大量的来自输卵管、子宫、宫颈和阴道表面的上皮细胞。由于女性生殖道上皮细胞受卵巢激素主要是雌激素的影响,有周期性改变,而阴道脱落细胞的形质可以直接反映卵巢功能,所以脱落细胞涂片检查首先被应用于妇科以测定女性内分泌水平。早在1847年Pouchet[4]就开始用未经染色的阴道液标本进行观察,但脱落细胞检查能用于恶性肿瘤的诊断应归功于Paranicolaou。因未经染色的细胞标本,细胞的细微结构不易分辨,且细胞间的重迭可妨碍观察。而染色的标本可以(1)使核的细微结构显示出来,这在诊断恶性肿瘤时最为重要;(2)使标本透明,细胞的厚度和细胞的重迭不致影响观察;(3)分色,使各种不同染色反映的细胞都能同时显示出来。Paranicolaou发明的巴氏染色法能满意地达到上述三项要求。巴氏染色是用高浓度的酒精配制胞浆染料,同时在染色过程中采取严格的加水和脱水的手段,使细胞符合各种染料。因此染出来的涂片,胞浆是透明的,不妨碍对胞核细微结构的观察,且细胞嗜红、嗜蓝颜色鲜明。染色良好的细胞涂片具备了观察恶性肿瘤细胞的条件,所以Paranicolaou于1928年建议用细胞涂片的方法来诊断女性生殖道恶性肿瘤。[5]
  巴氏的倡议立即得到了妇产科学界的积极响应,因为产科医生意识到巴氏方法在妇科肿瘤,尤其是宫颈癌及其前驱病变的早期诊断上的潜在价值,因宫颈浸润癌是年轻经产妇的主要死亡原因之一,而这种病变易作细胞学取材。当其他临床学家和病理学家对用细胞涂片染色的方法诊断恶性肿瘤的可靠性仍持有怀疑态度的时候,妇产科学家就迅速接受了脱落细胞学这种不仅能认识恶性病变,而且还可发现潜在恶性病变的检查方法。1941年Paranicolaou和Traut报告阴道脱落细胞学检查对宫颈癌的诊断正确率达84.3%[6],开始是通过收集阴道液的脱落细胞,后发展为宫颈刮片取材。因为诊断细胞学首先应用于妇产科,所以这种方法最初曾被称为“阴道细胞学”或“妇科细胞学”。
  阴道细胞学检查在妇产科恶性肿瘤诊断上所取得的可喜成果,促使Paranicolaou将这种操作简便易行,诊断准确率高的检查方法推广应用于其他恶性肿瘤的诊断。因组织脱屑的特性为一切有上皮衬托的器官所共有,所以细胞涂片方法可广泛地应用于空腔脏器恶性肿瘤的诊断。1882年Rosenbach就在胃液中发现癌的小组织碎片,1891年他又在胃液中发现了癌细胞,但胃脱落细胞诊断胃癌的理论依据还是1941年由巴氏所确立[7]。虽然痰液是最早发现有恶性细胞存在的人体分泌物,但直至巴氏于1945年发表了肺癌的细胞学诊断方法后,痰液的脱落细胞学检查才真正地用于肺癌的诊断[8]。1914年Nathan首先报告在乳头溢液中发现了癌细胞,1931年Cutter对乳头溢液细胞学的良性、非典型性及恶性肿瘤的诊断进行了详细的描述,1958年巴氏报告了2010例乳头溢液脱落细胞学诊断乳腺癌的结果,阳性率为37.8%,为乳腺癌的细胞学诊断奠定了基础[9]。目前脱落细胞学已广泛地应用于宫颈癌、肺癌、食道癌、鼻咽癌、膀胱癌、胃癌等恶性肿瘤的诊断,而且随着取材技术的不断改进,使脱落细胞的收集更为方便,提高了诊断的可靠性和准确性,阳性率达80%以上,其中对宫颈癌和食道癌的诊断阳性率则高达90%以上[10]。随着细胞涂片检查在临床上应用范围的扩大,原所用的“阴道细胞学”或“妇科细胞学”等学科名称已不能概括各种细胞涂片检查方法,巴氏为这种检查方法定名为脱落细胞学,得到了大多数学者的认可。
细针抽吸细胞学阶段
  脱落细胞学对恶性肿瘤的早期诊断所取得的巨大成就,极大地调动了细胞病理学家和组织病理学家对细胞学检查的兴趣。为了便于获得更多的新鲜的恶性细胞,学者们在取材方面进行了大量的革新,如体液、分泌物的浓集,食道的带网气囊检查,脑脊液的沉淀室法和微孔薄膜法等,均明显地提高了收集细胞的数量和质量。但上述取材方法,仍仅限于空腔脏器肿瘤的检查,而实质性脏器则无法查到它的脱落细胞。为了改善对实质性脏器的肿瘤的早期诊断状况,1930年Martin和Ellis[11]在粗针穿刺活检的基础上引进了细针穿刺技术,开创了细针抽吸细胞学(Fine-needle aspiration cytology, FNAC)。
  Leyden于1863年首创了针吸检查方法[12],他采用经胸穿刺活检进行肺炎的诊断。1866年Ménétrier又用这种方法来诊断肺部肿瘤。但当时使用的是直径较粗的16-18号切割针,所以出血、气胸、空气栓塞等并发症的发生率较高,且担心穿刺可造成感染的扩散或癌细胞的针道种植转移。至二十世纪早期穿刺活检仅有零星报道,如1907年Proscher采用淋巴结穿刺诊断钩端螺旋体病,1909年Horder对肺部疾患的病人进行穿刺细菌培养和肿瘤诊断。1914年Ward用细针取代粗针行淋巴结穿刺,吸取细胞诊断炎性疾病,受其起启发,Marin和Ellis将此技术应用于没有生理性脱落细胞的实质性脏器以获得细胞材料进行肿瘤的诊断。他们改进了穿刺针,选用直径较细的20-23号穿刺针,而且针尖部没有切刃,从而减少了穿刺并发症的发生。他们首先对65例实体性肿瘤病人进行了FNAC检查,其诊断准确率达80%[11]。纽约的癌症及相关疾病中心对FNAC的开展起到了积极的推动作用,在Martin、Stewart、Ewing等临床学家和病理学家齐心协力的努力下,该中心将FNAC列为肿瘤病人的常规检查方法,穿刺获得的材料不仅进行细胞涂片,而且将细胞团块做成组织切片对比观察,到1933年他们就已积累了2500例病例,取得了丰富的细胞诊断经验[13]。
  FNAC这种利用抽吸技术获得细胞材料的诊断方法问世后,极大地丰富了细胞学检查的内涵,改变了以往脱落细胞学检查只能收集单个细胞难以作出明确诊断的缺陷,且简便、安全、快速、价廉,深受细胞病理学家的欢迎,组织病理学家也将FNAC技术看作是一种改良的活检而予以承认。Martin之后,临床学家们纷纷将FNAC技术广泛应用于肝、肺、肾、胰、乳腺、甲状腺等脏器肿瘤的诊断,尤其是当内窥镜、X线和B超等检查手段与抽吸技术有机地结合后[12],更进一步地拓宽了细胞学检查应用的范围,并提高了细针穿刺的准确性,降低了盲目穿刺所造成的不必要的损伤,越来越为临床学家和细胞病理学家所接受,使细胞病理学进入了现代阶段,成为对肿瘤患者行之有效的诊断方法之一。在60年代Koss[8]概括脱落细胞学和穿刺细胞学提出了诊断细胞学的新概念,使细胞学检查成为诊断学不可缺少的内容之一。只能用于体表或与体表相通病灶的脱落细胞学检查和能广泛地用于机体各部位的FNAC,尤其是与内窥镜、X线及B超结合后的FNAC,两者相互取长补短,相得益彰,由两者有机结合而形成的诊断细胞学,在细胞的取材方面有极大的灵活性,在肿瘤早期诊断的准确性上更有效地发挥其突出作用。如对怀疑支气管肺癌而又无明显局限性病灶的患者,可通过连续痰涂片获得最可靠的全面图像;如果患者肺部有清楚的局限性病灶,则可选择地行支气管镜检收集或刷取标本,或在X线、B超定位下行FNAC检查。可见与现代诊断技术相结合的诊断细胞学使微尔啸所开创的细胞病理学进入了一个新的时期。
  科学技术的发展是无止境的,脱落细胞学如此,抽吸细胞学也如此,都仅是医学诊断技术的一个发展阶段。穿刺抽吸技术与内窥镜、X线、B超的结合提高了收集标本的准确性,但依然存在不足之处。如用一个细针去抽吸实体肿瘤,或用一个小刷子去刷取局部的上皮,不可必免地会增加取样的局限性,不仅有可能遗漏恶性病变,而且真正的缺陷还在于肿瘤的一个区域的形态并不具有代表性,难以客观地评价肿瘤的恶性程度,进行肿瘤的分期,不能为治疗方案的设计提供更多有用的资料。诊断细胞学在肿瘤的诊断上,并不能取代正规的活体组织检查,它只是为肿瘤病人提供一个迅速的、早期的初步诊断,在防癌普查和肿瘤病人的筛选上具有其独特的诊断价值。

 
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